SEÑALIZACIÓN GENERADA POR FOSFOLÍPIDOS Y CALCIO (IV): REGULACIÓN MEDIADA POR CALMODULINA, CAMK Y CALCINEURINAS. TRANSPORTE DE CALCIO A LA MITOCONDRIA

CALMODULINA

Una de las funciones más importantes del calco es regular la actividad de la calmodulina. La calmodulina es un receptor intracelular de calcio que activa una gran variedad de proteínas una vez esta es activada, a su vez, por el aumento de calcio citosólico.

Su estructura es la de una proteína con abundantes hélix alfa, y muy flexible, capaz de adaptarse a la morfología de otras proteínas. Presenta cuatro dominios de interacción con el calcio, dos por cada lóbulo. En los dominios de interacción con el calcio, encontraremos aminoácidos ácidos (que permitirán, mediante la interacción de las cargas con signo opuesto, la interacción). Una vez se produce esta, la calmodulina se activa y puede a su vez activar otras proteínas que podrán desarrollar diversas rutas de señalización celular. Las principales funciones de la calmodulina son las siguientes:

• Metabolismo de nucleótidos cíclocos: Activa a la fosfodiesterasa, el adenilato ciclasa (tipo I, más abundante en neuronas) o la NO sintetasa (síntesis de NO, activador de la guanilato ciclasa soluble, por lo tanto, se producirá un aumento de cGMP).
• Fosforilación de proteínas: Como CAMK, MLCK y Glicógeno fosforilasa quinasa.
• Desfosforilación de la Calcineurina.
• Activa el transporte de calcio mediado por la proteína transportadora ATPasa cálcica, lo que acaba con la señal, feedback negativo.

Ejemplo de activación proteica mediado por la Calmodulina

Ca-CAMK

• Son Ser/Thr quinasa dependientes de calcio (y activadas por calmodulina).
• Ejemplos: CAMK I, II, IV, MLCK (quinasa de la cadena ligera de la miosina), y otras multifuncionales, las cuales presentan especificidad de sustrato bastante amplia.
• La autofosforilación es el primer paso de su activación debido a la unión con Ca-CAM (necesario para su conformación activa).

Tipo de CAMK	Ejemplos de sustrato	Efectos
I	Quinasas de cadena ligera de la miosina.	Contracción muscular lisa
II	Tirosina hidroxilasa Glicogen fosforilasa quinasa RYR Otros…	Síntesis de neurotransmisores. Degradación del glicógeno. Salida del calcio por los receptores RYR
IV	CREB y otros factores de transcripción.	Regulación de la expresión génica.

CALCINEURINA

• Presenta actividad Ser/Thr fosfatasa.
• Desfosforila los factores de transcripción NF-ATs, lo que permite su translocación al núcleo, para poder regular a ciertos genes importantes en la morfogénesis y desarrollo, la respuesta inmunitaria, etc…
• La calcineurina es la diana terapéutica de muchos fármacos inmunorepressores como Ciclosporina A.

Trasnlocación al núcleo del factor de transcripción NF-AT gracias a la fosfatasa Calcineurina

CAPTACIÓN DE CALCIO POR LA MITOCONDRIA

• El uso de EGTA (un quelante del calcio), nos permite asegurar que fuera no habrá calcio, o que este no será capaz de entrar.
• Como consecuencia de la histamina, el calcio cambiará, de forma muy rápida.
• La mitocondria podrá regular la entrad de calcio, proveniente del retículo, inducido como respuesta a hormona. Por eso, podemos observar que el pico de calcio en la mitocondria está desplazado ligeramente en el tiempo (en presencia de EGTA, gráficas C y D).

Estos gráficos pertenecen, respectivamente, a: calcio citosólico, calcio mitocondrial (sin EGTA), calcio citosólico, calcio mitocondrial (con EGTA). 

¿Pero como entra el calcio a la mitocondria, proveniente del RE? Como ya hemos comentado, la célula tiene un sistema que permite que el RE quede muy próximo a la mitocondria, cosa que facilitará el transporte del ion. Este proceso de aproximación está controlado por las mitofosinas, que tienen como función asociar algunas vesículas del RE con la mitocondria.

En el retículo tendremos un receptor de IP3 (IP3R), y en la mitocondria un canal uniporte capaz de llevar calcio a la matriz mitocondrial (únicamente, transporte de fuera a dentro) ... Como este transporte se produce contra gradiente, debemos disponer de energía en forma de gradiente electroquímico (de protones, fuerza protomotriz) para poder hacer entrar al calcio.

Esquema del transporte de calcio entre el RE y la mitocondria, mediado por las mitofusinas.

Deberíamos hacernos otra pregunta. ¿Qué regula el calcio en la mitocondria? Principalmente, actúa como regulador de actividades que tienen como objetivo la obtención de ATP. Eso lo consigue regulando y activando enzimas como la piruvato deshidrogenasa y otras deshidrogenasas del ciclo de Krebs. Con todo, obtendremos acetil-CoA, más NADH+H⁺, y podremos generar mayor fuerza protomotriz, para sintetizar más ATP.