SEÑALIZACIÓN POR PROTEÓLISIS CELULAR (I): RECEPTORES NOTCH

RECEPTORES NOTCH

• Las vías controladas por estos receptores son las más importantes para determinar el destino celular durante el desarrollo.
• Involucrada en el proceso de renovación continua de los tejidos (ej: el epitelio intestinal).
• Su actuación es clave durante la embriogénesis.
• El KO (knockout) de NOTCH es letal.

En este esquema podemos observar que hay un grupo de células epiteliales que acaba en forma de células nerviosas. En un primer momento, todas las células son idénticas. En condiciones normales, WT (wild type), con receptores NOTCH, únicamente un puñado de ellas se diferenciarán en forma de célula nerviosa, mientras que las otras se convertirán en células epiteliales. Todo ello se determina porque las primeras dejan de expresar NOTCH, para expresar el ligando delta (que se une a NOTCH), mientras que el resto (las células que se acabarán convirtiendo en células epiteliales), si que expresarán NOTCH. Si ninguna expresará NOTCH (o la gran mayoría), habría muchas más células nerviosas que epiteliales, seria desastroso para el organismo y este moriría. Por eso decimos que el KO a NOTCH es letal.

VÍA DE SEÑALIZACIÓN POR PROTEOLISIS REGULADA

• En mamíferos, hay 4 receptores NOTCH y respecto a los ligandos, nos encontramos con 4 tipos de delta y dos tipos de otro ligando, JAGGED.
• Tanto los ligandos como los receptores son proteínas de membrana. Por ese motivo, el contacto célula-célula es necesario.
• Estructuralmente, tanto los ligandos como los receptores tienen dominios llamados EGF-like, una forma de plegamiento. Ambas proteínas están altamente glicosiladas, tienen cadenas glucídicas complejas que juegan un papel clave en el reconocimiento del ligando y el receptor, de manera que la regulación enzimática (glucosil transferasas) de estas cadenas puede determinar la producción, o no, de la señal.

1. El receptor se sintetiza como una única cadena, pero a nivel del aparato de Golgi se produce una primera proteólisis lo que produce que al llegar a la membrana plasmática, el receptor estará conformada por dos cadenas unidas por puentes disulfuro.
2. Cuando el receptor actúa con un ligando delta, se activa una metaloproteasa que cortará por el dominio extracelular del receptor NOTCH, de manera que quedará unido a la célula que expresaba el ligando delta.
3. El paso anterior ha sido clave, ya que ha permitido una tercera proteólisis que es clave, la cual estará catalizada por el complejo gamma secretasa. En pacientes con Alzheimer hereditario, uno de los componentes de esta proteasa, la preselinina, está mutada.
4. Cuando se produce la tercera proteólisis, se liberará la parte intracelular del receptor, que se translocará al núcleo y interaccionará con un factor de transcripción llamado CSL, para reclutar a ciertos coactivadores. De los genes que regulan, uno de los grupos más importantes se corresponde a los reguladores de las proteínas HNS, que son factores de transcripción que inhiben la expresión de genes claves en el proceso de diferenciación.