LIPOGÉNESIS (II): BIOSÍNSTESIS DE LOS FFA

La biosíntesis de los TAGs está mediada por dos enzimas, la Acetil-CoA carboxilasa i la Ácido graso sintasa (esta última es un complejo multienzimático. Parece ser que la evolución ha sido capaz de integrar una gran gama de enzimas aisladas que catalizaban diversas reacciones de biosíntesis en este complejo).

ÁCIDO GRASO CARBOXILASA

• La regulación de la Ácido graso carboxilasa está mediada de forma positiva por la insulina (que induce su polimerización y la activa), y el citrato. De forma negativa , existe la regulación por glucagón y catecolaminas, y de los propios FFAs de cadena larga, por feedback negativo, induciendo la enzima a un estado monomérico e inactivo.
• El ácido graso carboxilasa regula la reacción de carboxilación del acetil-CoA para convertirlo en Malonil-CoA, y para ello requerirá de un aporte de energía (ATP), y de un ion carbonato.

Reacción de carboxilación del acetil-CoA a malonil-CoA

ÁCIDO GRASO SINTASA (FAS, Fatty Acid Sintase)

• Su mecanismo de acción es muy parecido al de la β-oxidación, pero al revés. (Acil activado + Malonil-CoA, la diferencia respecto a la β-oxidación).
• La estructura es en forma de dímero. Cada subunidad está a su vez conformada por 2 partes, un dominio de condensación y otro de reducción. Ambos dominios, tendrán un grupo -SH que tendrá como función la de unirse y transportar los grupos acilo entre las dos subunidades. Eso será posible gracias a la disposición asimétrica (no enantiomérica) de las dos subunidades del dímero (el dominio de condensación se hallará justo enfrente del dominio reductor de la otra subunidad, permitiendo la cercanía de los dos grupos -SH y por lo tanto, la trasferencia del acilo. Destacar que el grupo -SH del dominio reductor se encuentra unido a ACP, que actúa de la misma forma que CoA.

Estructura del complejo FAS.

Las reacciones catalizadas por el complejo FAS son las siguientes:

1. Partiremos con una molécula de malonil-CoA (sintetizada a partir de la reacción vista antes) y otra de acetil-CoA. Esta última se convertirá en Acetil-ACP mediante el intercambio de su grupo CoA con uno ACP (unido a la enzima) con la ayuda de la enzima Acetil transcilasa.
2. El Acetil-ACP cederá su grupo al malonil-CoA, que se transformará en malonil-ACP (se liberará un grupo CoA), todo ello mediado por la enzima Malonil transacilasa. El acetil que ha cedido su grupo ACP se quedará unido a la enzima, justamente en el otro grupo -SH del complejo multimérico, en el grupo sulfhidrilo unido a la cisteína.
3. A continuación, se produce la unión entre el Malonil-ACP y el acetil unido a la enzima, gracias a la enzima β-cetoacil ACP sintasa. Hay que destacar dos hechos. El primero, que se producirá una descarboxilación, liberándose CO₂, y el segundo, que los carbonos que provienen del acetil se unirán a ACP. Por ese motivo, la cadena crecerá de dentro hacía fuera, o dicho de otra manera, los grupos unidos al principio a la cadena se encontraran más lejos del grupo ACP al final de la síntesis. Como producto de esta reacción, obtendremos una molécula de β-cetoacil-ACP (con más o menos carbonos conformándola, según el número de vueltas que llevemos).
4. .Más tarde, se reducirá el β-cetoacil-ACP a β-d-hidroxiacil-ACP, usando lógicamente poder reductor (que como ya habíamos adelantado, se trata del NADPH+H⁺) y a su vez, la reacción será mediada por la enzima β-cetoacil-ACP reductasa. Nótese que la configuración de la molécula es D, mientras que, en la lipólisis, uno de los intermediarios tenía que ser L.
5.  Después, la molécula de β-d-hidroxiacil-ACP se deshidratará a α-β-trans-enoil-ACP, implicando la formación de un doble enlace, reacción catalizada por β-d-hidroxiacil-ACP deshidratasa.
6. La α-β-trans-enoil-ACP pasará a convertirse en una molécula de Acil-ACP al reducirse (de nuevo, necesitaremos poder reductor, NADPH+H⁺), con la ayuda de la enzima β- enoil-ACP reductasa.
7. Finalmente, el Acil-ACP se convertirá en Acil-enzima (o sea, se transferirá al otro dominio de la FAS, en el grupo -SH unido a la cisteína), gracias a la acción de nuevo de la Acetil transacilasa. En este punto del mecanismo, se pueden elegir entre dos rutas. Una consistirá en empezar una nueva vuelta, al unirse una nueva molécula de malonil-CoA al acilo (habiéndose unido previamente al grupo ACP del dominio reductor de FAS), empezando de nuevo las reacciones que acabamos de ver, o, llegados a este punto y contando con una cadena larga de carbonos, se puede deshidratar de nuevo el acilo, mediante la acción de la enzima tioesterasa (que forma pat de FAS pero no se encuentra en ninguno de los dos dominios que se han descrito antes), obteniendo como producto un ácido graso (por ejemplo, si este cuenta con una cadena de 16 carbonos, será una molécula de ácido palmítico.

Esquema de la biosíntesi de los FFA. Los enzimas son, respectivamente:

1, Acetil transcilasa, 2,Malonil transacilasa, 3, β-cetoacil ACP sintasa, 4, β-cetoacil-ACP reductasa, 5, β-d-hidroxiacil-ACP deshidratasa, 6, β- enoil-ACP reductasa, 7, tioesterasa.