SEÑALIZACIÓN POR RECEPTORES CON DOMINIO “DEATH” Y TIR (II): RECEPTORES DEATH Y SUPERFAMILIA IL-1R Y TLR

VÍA DE SEÑALIZACIÓN POR NFκB

• NFκB es un factor de transcripción que regula genes relacionados con ciertos procesos inflamatorios y genes anti-apoptóticos.  
• Cuando el trímero de TNFα se une al receptor, se empieza una cascada de señalización mediante la unión de proteínas que presentan dominio “DEATH”.
• Activación del complejo IKK (Nemo, α, β, etc). Este complejo fosforilará a otro complejo, formado por NFκB y IκB. Esta última se une a NFκB, y evita que se encuentre al núcleo, ya que oculta su dominio de translocación a este.
• Una vez activado (por fosforilación) el complejo formado por NFκB y IκB, esta última es degradada en el proteosoma por poli-ubiquitinación y NFκB se puede translocar al núcleo, activando la transcripción de genes de proteínas inflamatorias, anti-apoptóticas y inhibitorias de la vía JNK.

Esquma de la señalización por NFκB

VÍA JNK

• La activación de la vía JNK puede dar respuestas celulares diferentes. Si su activación es moderada y transitoria, el resultado es la supervivencia y proliferación (en el caso de los hepatocitos) celular. No obstante, si la activación es intensa y prolongada, la célula acabará por producir una apoptosis.
• Una vez unido el trímero de TNFα al receptor, este activa mediante dominios “DEATH” a la proteína TRADD. TRADD, a su vez, activará a TRAF2.
• A partir de TRAF2, se produce una cascada de señalización entre diversas quinasas. TRAF2 activará a MKKK (MAPK quinasa quinasa), que a su vez fosforilará a MKK (MAPK quinasa), hasta producir la activación de JNK.
• JNK regula la expresión génica de diversos genes, la familia cas (heterodímeros jun-P/fos, también conocidos como AP-1, que reconocen a secuencias TRE). Además, las JNKs son un punto importante de regulación, ya que también pueden ser desfosforiladas por ciertas fosfatasas, y a su vez, pueden fosforilar ellas mismas otras proteínas y poli-ubiquitinizar a otras especies proteicas.

Esquema de la vía JNK

SUPERFAMILIA DE RECEPTORES IL-1R Y TLR

Família TLR (Toll like Receptors):

• Presentan un dominio extracelular con regiones ricas en leucinas (LRRs).
• Forma dimérica.
• Reconocen macromoléculas derivadas de ciertos patógenos (ej: LPS) o moléculas endógenas liberadas como respuesta al estrés o al daño tisular (ej: LDL oxidadas).
• Existen diversas proteínas auxiliares implicadas en el reconocimiento.

Respuesta de los receptores TLR a LPS o LDL oxidadas.

Familia IL-1R:

• Dominio extracelular con 3 dominios ig-like.
• La dimerización se produce por unión a Il-1.

Familia TIR (Toll-IL-1R) domain:

• Muy conservadas.
• Permite la interacción con proteínas adaptadoras por interacciones TIR/TIR.
• Algunos de estos adaptadores también tienen dominios DEATH de interacción con otros adaptadores. Por ese motivo, también podrán activar las vías JNK y NFκB.

Esquema de la activación de proteínas de la familia TIR (mediante dominios TIR)