SEÑALIZACIÓN POR RECEPTORES CON DOMINIO “DEATH” Y TIR (I): TNFΑ Y RECEPTORES CON DOMINIO “DEATH”

TNFα (Tumor necrosis factor)

Características de TNFα:

• Se trata de una citoquina relacionada con los procesos inflamatorios (ej: La artritis reumatoide, etc).
• Puede inducir la apoptosis en algunas líneas tumorales.
• Producida en macrófagos, linfocitos T, células endoteliales, osteoclastos, TAB, etc.
• Se produce como respuesta a infecciones o lesiones tisulares.
• Forma activa cuando forma un trímero.
• Actúa a través de receptor con dominios “DEATH”.
• La familia de TNFα está constituida por 19 miembros (en Homo sapiens), por ejemplo tenemos a TRAIL, la cual puede activar la vía apoptótica o la vía NFκB, y a FASL, que activa la vía de apoptosis.

Características de los receptores:

• Los receptores no tienen actividad enzimática.
• Una vez activados, reclutarán una serie de proteínas citosólicas (como TRADD, la cual hace de puente entre el receptor y la señalización celular, y FDD), las cuales tienen dominio “DEATH”. FDD también tiene dominio DED, que se podrá unir a una procaspasa 8, que activará la caspasa 8, y activará la apoptosis celular. En realidad, hay otras rutas de señalización (como hemos indicado antes) que puede seguir este tipo de proceso mediado por los dominios “DEATH”. Por ejemplo, la vía JNK o la vía NFκB (que ya hemos mencionado antes).

Esquema de las diversas vías de señalización de los DD ("DEATH" domain)

VÍA APOPTÓTICA

• Importante durante el desarrollo.
• En organismos adultos, la apoptosis contribuye a controlar el número de células i a eliminar células dañadas. (ej: Sistema nervioso, hígado, respuesta a daños del DNA, etc).
• La apoptosis se puede inducir des de fuera de la célula (una señal, por ejemplo, TNFα), o des de dentro de l propi célula, ya que ella misma puede detectar las anomalías que la pueden hacer entrar en apoptosis.

Esquema de la vía apoptótica, por acción extrínseca o intrínseca.

Debemos considerar dos situaciones diferentes.

Vía extrínseca:

• Llega una señal que se une a FASL, el cual, mediante su DD (“DEATH” domain), se unirá a su vez a Fas, que actúa como intermediario entre FASL y FADD, quién también tiene dominio DEATH.
• Esta última proteína, FADD, será quién se unirá a la Procaspasa 8 por el dominio DED, y la procaspasa 8 activará a las capasas 8, las cuales serán responsables de activar otras procaspasas (3 y 8, principalmente), y de activar Bid, quién, a su vez (y junto a las proteínas BH3), activarán a BAX y BAK, cuya función será favorecer la formación de poros a nivel de la membrana mitocondrial, para que salgan citocromos c y se forme el apoptosoma.

Vía intrínseca:

• La célula también puede activar su propia apoptosis como respuesta a daños al DNA, un estrés nutricional, etc.
• Se produce una inhibición de las proteínas Bcl-2 y Bcl-X_L, las cuales tenían como función prevenir la propia apoptosis. Estas proteínas presentan dominios BH1, BH2, BH3 y BH4. Hay otro tipo de proteínas, llamadas “BH123 proteins”, que ya hemos nombrado antes (Bax y Bak). Estás poseen dominios BH1, BH2 y BH3, y son las encargadas de favorecer unos poros a nivel de la membrana mitocondrial para facilitar la salida del citocromo C de este. Faltaría comentar que existen un tercer tipo de proteínas, como Bad, Bim o Bid, que únicamente tienen el dominio BH3 y tienen como función activar a Bax y Bak.
• ¿Qué sucede una vez han salido gran cantidad de citocromos C? Este suceso induce la activación de la procaspasa 9 y de Apaf-1, que formarán el complejo llamado apoptosoma (ya lo hemos mencionado antes también). Este complejo, al igual que la procaspasa 8, activará a otras procaspasas (3 y 7), que permitirán la acción de sus respectivas caspasas y acabarán por activar la apoptosis celular.

IAPs Y ANTI-IAPs

• A veces, se puede producir la activación espontanea de caspasas (lo que podría inducir a la apoptosis). A través de IAPs, se puede bloquear su acción.
• ¿Cómo bloquean a las IAPs, si realmente la célula necesita producir la apoptosis celular? Existen las llamadas Anti-IAPs.
• La formación del poro en la mitocondria que permite la liberación del citocromo C también favorece la salida de las proteínas anti-IAs, para poder inhibir a IACs y poder continuar con el proceso de apoptosis.

Activación o inactivación de la vía apoptótica vía IACs y Anti-IACs.

Debe existir una relación entre las señales pro-apoptóticas y anti-apoptóticas. Por ejemplo, las células más diferenciadas tendrán una menor activación d la casacada de las caspasas (eso se podrá conseguir creando otros puntos de regulación, mayores niveles de expresión de Bcl-2 y Bcl-X_L, etc).

Comparación entre la cantidad de señales anti y pro-apoptóticas que existe entre una célula diferenciada y otra que no lo está tanto.