SEÑALIZACIÓN GENERADA POR FOSFOLÍPIDOS Y CALCIO (I): FOSFOLIPASAS

FOSFOLIPASAS Y FOSFOLÍPIDOS RELACIONADOS CON LA ACCIÓN HORMONAL

Las fosfolipasas (PL) son enzimas que hidrolizan los fosfolípidos, pero existen diferentes tipos que actúan sobre diferentes enlaces del mismo fosfolípido, generando productos diferentes.

Dianas de las fosfolipasas a nivel del fosfolípido.

• PLA₁: No tiene demasiada importancia des del punto de vista de señalización celular.
• PLA₂: Más importante. Libera ácido Ácido araquidónico i Ácido lisofosfatídico.
• PLC: Hidroliza el enlace situado entre el grupo fosfato y el oxígeno unido al tercer carbono del fosfolípido. Tiene mucha afinidad para los PIP₂ (fosfatidilinositolbifosfato). Los productos originados por la fosfolipasa son un IP₃ (Inositol 1,4,5trifosfato) y un DAG (diacilglicerol).
• PLD: Hidroliza el enlace situado entre el fosfato y el oxígeno unido a R₃. Sus sustratos más comunes son la fosfatidilcolina o la Fosfatidiletanolamina. Después de su acción se pueden generar algunos productos, dependiendo del sustrato, como el DAG activado, si el sustrato era una molécula de fosfatidilcolina.

Sustrato y grupo polar de las diferentes hidrólisis medidas por PLC y PLD

RECAMBIO DE FOSFATIDILINOSITOL

Existe una activación vía hormonas que regula el proceso de recambio de las moléculas de fosfatidilinositol (PIP₂)., un proceso que implica la degradación y la síntesis de estas moléculas. Se descubrió mediante el estudio con P³², i se estableció que a través de las PLC se activaban esas secuencias de recambio del PIP₂. Se puede establecer un ciclo donde se produce un “turnover”, por una banda se sucede la degradación y posterior emisión de señales, y por la otra, la síntesis de novo del PIP₂. Hay que destacar el hecho que este ciclo viene regulado por acción hormonal (acetilcolina). Desembocará en una activación del calcio intracelular vía IP₃, y de la activación de PKC vía DAG.

Esquema del ciclo del recambio del fosfatidilinositol

¿Pero como se puede volver a obtener PIP₂ a nivel de la membrana plasmática? La clave en esta cuestión es entender que estás reacciones suceden en la propia membrana plasmática de la célula. El ciclo se realiza a partir de sucesivas fosforilaciones mediante la acción de quinasas diferentes. Además, el inositol se incorporará desfosforilado. El primer punto importante es aquel que involucra a la DAG quinasa, aunque después, como acabamos de comentar, se deberá realizar aún un mayor número de fosforilaciones para obtener a PIP₂.

FOSFOLIPASA ESPECÍFICAS DE PIP₂

Principalmente, esta familia de fosfolipasas está integrada por 3 especies diferentes:

• PLC-β
• PLC-ε (muy minoritaria, apenas participa en la señalización).
• PLC-γ

Dominios estructurales de las diferentes especies de PLC

Observando los dominios estructurales que presenta cada fosfolipasa podemos dedcuri su función e implicación en la señalización. Los dominios X e Y son los centros catalíticos de la fosfolipasa, C2 es el centro de unión a los fosfolípidos y al calcio, EF-Hand también permite la unión al calcio y RA (dominio que posee únicamente PLC-ε), media la unión a Rap.

¿Qué hace cada proteína?

• PLC-β parece que se activa por GPCR, mediante la interacción con las proteínas G como αq, αi y βγ.
• PLC-ε se unirá a EPAB, activando Rap-GTP.
• PLC-γ Interaccionará a través de sus dominios SH₂ con el receptor Tyr-quinasa. Será fosforilada. La fosforilación provocará un plegamiento a nivel estructural que acercará a los dos dominios catalíticos y le permitirán poder catalizar la reacción sobre PIP₂.

Nótese que hormonas diferentes mediante una señalización basada en diferentes receptores, podrá acabar desembocando a una misma respuesta celular, la movilización del calcio y la activación de PKC.