LIPOGÉNESIS (V): BIOSÍNTESIS DE ISOPRENOIDES

CARACTERÍSTICAS DEL COLESTEROL

• Componente de la membrana celular.
• Precursor de hormonas esteroidales y ácidos biliares (estos últimos nos servirán para digerir los lípidos de la ingesta. Los ácidos biliares son la única manera que tiene el cuerpo de degradar este tipo de compuesto, perdiéndose un pequeño porcentaje con la materia fecal).
• 27 átomos de carbono, todos ellos derivan del acetil-CoA, que se condensa formando unidades de isoprenos, los cuales también son precursores, a su vez, de isoprenoides o terpenos.
• La síntesis se produce a nivel del citosol y el RE.

BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL

1. Síntesis de mevalonato a partir de 3 moléculas de acetil-CoA

• Muy parecida a la síntesis de cuerpos cetónicos (pero se trata de un proceso citosólico, No mitocondrial).
• Variación final del proceso (los últimos pasos de la ruta son diferentes a los de la síntesis de cuerpos cetónicos.
• El colesterol controla su propia síntesis a partir de la regulación de la expresión de HMG-CoA reductasa, enzima que cataliza el último paso de la vía, la transformación del HMG-CoA en mevalonato (liberando un grupo CoA y gastando dos NADPH+H⁺).

Esquema de la síntesis de mevalonato a partir del acetil-CoA. Nótese el enorme parecido que tiene esta vía con la síntesis de cuerpos cetónicos.

2. Síntesis del Isopentenil pirofosfato (Isopentil-PP, 1 unidad de isopreno activado, precursor biosintético del colesterol) i condensación de 6 moléculas de isopentil-PP para formar escualeno (Se produce a nivel del REL).

• La síntesis de Isopentil-PP tiene un coste energético de 3 ATPs, e implica la pérdida de un carbono al final del proceso (formación del isopreno, 5 carbonos).

• La isomerización del isopentil-PP a dimetilal-Lil-PP.

• La condensación del dimetilal-Lil-PP con un isopentil-PP, implicará la perdida de un grupo pirofosfato (PP), para formar una molécula de geranil-PP (10 carbonos).

• El Geranil-PP se vuelve a condensar con un Isopentil-PP, para formar una molécula de Farnesil-PP (15 carbonos), gracias a la acción de la enzima Geranil transferasa (se volverá a perder un grupo pirofosfato). A continuación, la molécula de Farnesil-PP se condensará con otra molécula de Farnesil-PP (por la cola de las dos moléculas), todo ello mediado por la enzima Escualeno sintasa, y gastando poder reductor (2xNADPH+H⁺) y perdiendo los dos grupos pirofosfato (PP). El producto final será una molécula de Escualeno (30 carbonos).

3. Esta fase es compleja, e involucra la ciclación del Escualeno para dar como producto Lanosterol, el cual, a partir de una série de reacciones de descarboxilación y reducción se convertirá en una molécula de colesterol. Destacar la enzima Escualeno monooxigenasa, que cataliza la reacción de oxidación del Escualeno para producir Lanosterol, y utiliza NADPH+H⁺ como poder reductor. Se formará, además, un intermediario, el Epóxido de Escualeno.

DERIVADOS DEL COLESTEROL

• Sales biliares (a nivel del hígado, facilitan la reabsorción de lípidos, único medio por el cual podemos llegar a degradar isoprenoides).
• Progesteronas: Cortisol (glucocorticoide), afecta el metabolismo glucídico y proteico. Suprime la respuesta inmune, inflamatoria y alérgica, Corticosterona y Aldosterona (mineralocorticoides), Regula la reabsorción de Na⁺ , Cl^- , HCO₃ ^– renal, Testosterona y Estradiol (hormones sexuales), influyen las características sexuales secundarias. El estradiol regula el ciclo reproductor femenino.
• Vitamina D (Facilitan el paso del calcio a nivel del tejido óseo. Su déficit provoca ratiquismo).